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二甲双胍是抗衰老的神药吗?

 时间:2020-06-01     人气:115     分享

(IC PHOTO/图)

二甲双胍原本是用于治疗2型糖尿病的一种主要药物(也可以治疗1型糖尿病,能够降低1型糖尿病患者的心脏疾病风险),但近年来这一药物似乎有成为“神药”之趋势,因为多项研究发现,该药不仅能缓解糖尿病(降血糖),还能抗衰老、治癌症、减肥和治疗心血管疾病等。

仅仅抗衰老一项,就已经有一些研究从不同的角度阐明二甲双胍的作用途径与机理,例如二甲双胍被肠道菌群分解转化后的产物可以抗衰老、二甲双胍可通过改善细胞自噬功能和线粒体功能来抗御衰老。

2020年5月12日,美国肯塔基大学和梅里马克大学等机构的研究人员在《细胞代谢》(《细胞》杂志子刊)上指出,二甲双胍可能通过促进细胞启动和执行正常的自噬程序而改善与衰老相关的炎症,从而延缓衰老。

首先要确认的是,这项研究只是体外细胞水平的研究结果,而且局限于免疫T细胞,不是动物研究(包括小动物和大动物),更不是人体研究(包括1-3期)。

该项研究涉及几个要素,自噬、线粒体功能、辅助性T细胞17(TH17),而二甲双胍可以调节这三者的互动,通过复杂的分子机制来减缓衰老。

自噬是真核生物细胞通过溶酶体清除自身受损的细胞器(如线粒体、内质网等)的行为和过程。在衰老过程或其他环境下(如患病),细胞中的细胞器会受损并发生功能障碍,此时,自噬会清除这些细胞成分,从而维持细胞功能稳定,保障细胞运作的质量。

线粒体是存在于大部分真核生物细胞,包括人体细胞中的一种细胞器,能形成三磷酸腺苷(ATP)并为细胞供能,同时线粒体也介导细胞凋亡和自己的凋亡,如在衰老或受到过分氧化时,线粒体功能会下降或受损,线粒体会启动细胞自噬,并特异性地降解受损的功能不正常或无用的线粒体。

TH17是能够分泌高水平白介素17(IL-17,一种细胞素)的CD4+T细胞亚群,也称为TC17细胞,是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因素。TH17也参与了1型和2型糖尿病的发病。IL-17可以诱导超氧化物歧化酶2(SOD2)的转录,并与白细胞介素1β(IL-1β)和干扰素γ(IFN-γ)协同作用,促进一氧化氮合酶(2NOS2A)和环氧合酶-2(COX-2)的表达及氧自由基的产生,增强胰岛细胞内的炎症反应,诱发糖尿病。

随着年龄的增长,线粒体中的DNA会受到诸如活性氧等因素的破坏,造成线粒体功能障碍,导致一系列与年龄增长有关的疾病和炎症。所以,细胞和线粒体需要自噬来除旧革新,并回收利用和更新其内部成分。

但是,一些CD4+T细胞不能启动和正确执行自噬,衰老的细胞也是如此,因此受损的线粒体不能有效清除,线粒体对细胞的供能受影响,导致衰老的产生和加剧。

同时,衰老细胞不能启动和执行自噬功能又与TH17分泌的细胞因子所介导的慢性炎症有关。研究发现,Th17分泌的细胞因子组合可以将瘦型、正常血糖的老年受试者和年轻受试者的CD4+T细胞区分开来,并模拟Th17诱发糖尿病的相关机制。

体外细胞试验表明,生理浓度的二甲双胍可以有效降低所有受试者的T细胞分泌细胞因子,并且可以更大程度地降低老年受试者的Th17细胞分泌因子,因此二甲双胍在治疗糖尿病的同时,也因为降低了Th17细胞分泌因子,从而让细胞的自噬和线粒体功能不受限制而正常运行,由此延缓因细胞的自噬和线粒体功能异常而导致的衰老现象。

此外,研究人员还采用靶向T细胞的RNA沉默(siRNA)来破坏T细胞的自噬能力,以弄清TH17、自噬功能和线粒体功能的关系。RNA沉默能破坏年轻受试者T细胞中的氧化还原平衡,并通过激活Th17的主调节剂STAT3来激活Th17(依次结合IL-17A和F启动子),结果这些来自年轻受试者T细胞的Th17炎症特征与老年受试者的细胞炎症很相似,后者也是在自噬和线粒体生物功能方面存在缺陷,原因同样是氧化还原失衡。这说明,Th17激活导致的年轻细胞的自噬和线粒体功能受损与老年细胞自噬和线粒体功能障碍相似。

研究也表明,二甲双胍能在短期内激活自噬,增加老年受试者CD4+T细胞的自噬水平,因此能清除功能障碍的线粒体,让正常的线粒体发挥作用,从而减轻与衰老相关的炎症,有助于延缓衰老。不过,这种情况是否在其他细胞中也如此,还需要进一步研究证实,因为衰老与所有细胞的自噬和线粒体功能障碍有关。

此前,一项对动物的研究则从另一个角度解释了二甲双胍抗衰老的作用。英国伦敦帝国理工学院和德国基尔大学的研究人员发表在2019年9月5日《细胞》杂志上的一篇文章指出,人体的肠道菌能把二甲双胍变成胍丁胺,后者可以起到抗衰老的作用,并且在线虫和果蝇试验中都得到了相似的结果。

人体肠道的细菌中存在磷酸转移酶系统(PTS)和一种关键的转录因子Crp。PTS是细菌主要的活性转运系统,可以通过一系列磷酸化反应协调人体消化系统对碳水化合物的摄取,转录因子Crp编码的CRP蛋白又称环腺苷酸(cAMP)受体蛋白,后者在大肠杆菌(人体肠道中的一种重要细菌)中调控近200个功能基因,参与食物营养摄入的调控,由此来调控机体的新陈代谢。

肠道细菌中的PTS-Crp通道把二甲双胍转化为胍丁胺,后者可以减缓线虫、果蝇的生长和繁殖,胍丁胺又是通过增加Pacs-2蛋白的表达而起到增加线虫和果蝇的寿命的。另外,食物中的氨基酸、肽和核苷酸可以影响肠道菌生长,但是不影响二甲双胍对线虫的延寿效果,但碳水化合物、醛和葡萄糖等,会协助肠道菌生长,并且抵消Pacs-2蛋白表达上调,因而阻止二甲双胍的延寿作用。但是,这样的结论是否适用于人,还需进一步的研究才能确定。

另外,PACS-2蛋白也可能抑制癌症生长,但是依赖的是另一种分子通道。这或许是二甲双胍被视为有抗癌作用的一个线索。

文章来源:腾讯网

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